Sinapsna plastičnost

Ilustracija faktora sinapsne plastičnosti

U neuronauci, sinapsna plastičnost je sposobnost sinapsi da jačaju ili oslabe tokom vremena, kao odgovor na povećanje ili smanjenje njihove aktivnosti. Budući da se pretpostavlja da su sjećanja predstavljena u velikoj mjeri međusobno povezanim nervnim krugovima u mozgu, sinapsna plastičnost je jedna od važnih neurohemijskih osnova učenja i pamćenja .

Promjene plastičnosti često su posljedica promjene broja neurotransmiterskih receptora smještenih na sinapsama. Postoji nekoliko temeljnih mehanizama koji sarađuju, kako bi se postigla sinaptička plastičnost, uključujući promjene u količini neurotransmitera ispuštenih u sinapsu i promjene u tome koliko učinkovito ćelije reagiraju na te neurotransmitere. Utvrđeno je da sinapsna plastičnost i u nadražljivosti i inhibicija sinapsi zavise od postsinapsnog oslobađanja kalcij.

Historijska otkrića

Godine 1973. Terje Lømo i Tim Bliss prvi su opisali danas široko proučavan fenomen dugotrajnog potenciranja (LTP) u publikaciji u časopisu Journal of Physiology. Opisani eksperiment je izveden na sinapsi između perforantnog puta i dentate gyrus u hipokampusu anesteziranih kunića. Bili su u stanju da pokažu nalet tetanijskog (100 Hz) stimulansa na vlaknima perforantnog puta koji je doveo do dramatičnog i dugotrajnog povećanja postsinapsnog odgovora ovih vlakana sinapse u zupčastom girusu. Iste godine, par je objavio vrlo slične podatke zabilježene kod budnih kunića. Ovo otkriće je bilo od posebnog interesa zbog predložene uloge hipokampusa u određenim oblicima pamćenja.

Biohemijski mehanizmi

Dva molekulskA mehanizma za sinapSNu plastičnost uključuju NMDA i AMPA glutamatne receptore. Otvaranje NMDA kanala (što se odnosi na nivo ćelijske depolarizacije) dovodi do porasta postsinapsne koncentracije Ca²⁺, što je povezano sa dugotrajnim potenciranjem, LTP (kao aktivacijom proteina-kinaze); jaka depolarizacija postsinapsne ćelije u potpunosti istiskuje ione magnezija koji blokiraju ionske kanale NMDA i omogućavaju ionima kalcija da uđu u ćeliju – vjerovatno uzrokujući LTP. Slabija depolarizacija samo djelomično istiskuje Mg²⁺ ione, što rezultira manjim unosom Ca²⁺ u postsinapsni neuron i nižim unutarćelijskim koncentracijama Ca²⁺ (koje aktiviraju proteinske fosfataze i izazivaju dugotrajnu depresiju, LTD).

Ove aktivirane protein kinaze služe za fosforilaciju postsinapsnih ekscitatornih receptora (npr. AMPA-receptori), poboljšavajući provodljivost kationa i time potencirajući sinapse. Takođe, ovi signali regrutuju dodatne receptore u postsinapsnu membranu, stimulišući proizvodnju modifikovanog tipa receptora, čime se olakšava priliv kalcija. Ovo zauzvrat povećava postsinapsnu ekscitaciju datim predsinapsnim stimulusom. Taj proces može se preokrenuti djelovanjem proteinskih fosfataza, koje djeluju na defosforilaciju ovih kationskih kanala.

Drugi mehanizam zavisi od drugoglasničke kaskade koja regulira transkripciju gena i promjene nivoa ključnih proteina u sinapsnima vrhovima kao što su CaMKII i PKAII. Aktivacija puta drugog glasnika dovodi do povećanja nivoa CaMKII i PKAII unutar dendritske kičme. Ove protein-kinaze povezane su s rastom dendritskog volumena te kičme i LTP procesima, kao što su dodavanje AMPA receptora plazmamembrani i fosforilacija ionskih kanala za poboljšanu permeabilnost. Lokalizacija ili kompartmentalizacija aktiviranih proteina događa se u prisustvu njihovog datog stimulusa koji stvara lokalne efekte u dendritskoj kičmi. Priliv kalcija iz NMDA-receptora neophodan je za aktivaciju CaMKII. Ova aktivacija je lokalizirana na bodlje uz fokusnu stimulaciju i inaktivira se prije nego što se proširi na susjedne bodlje ili osovinu, što ukazuje na važan mehanizam LTP-a u tome da se određene promjene u aktivaciji proteina mogu lokalizirati ili podijeliti kako bi se poboljšala reakcija pojedinačnih dendritskih bodlji. Pojedinačne dendritske bodlje sposobne su da formiraju jedinstvene odgovore na presinapsne ćelije. Ovaj drugi mehanizam može biti pokrenut fosforilacijom proteina, ali traje duže, pružajući mehanizam za dugotrajnu memoriju. Trajanje LTP-a može se regulisati kvarom ovih dugih glasnika. Fosfodiesteraza, naprimjer, razgrađuje sekundarnog glasnika cAMPa, koji je uključen u povećanu sintezu AMPA-receptora u postsinapsnom neuronu Dugotrajne promjene u efikasnosti sinapsnih veza (dugotrajno potenciranje, ili LTP) između dva neurona mogu uključivati stvaranje i prekid sinapsnih kontakata. Geni kao što je onaj za aktivin ß-A, koji kodira podjedinicu aktivina A, regulisani su naviše tokom ranog stadija LTP. Molekula aktivina modulira dinamiku aktina u dendritskim bodljama preko MAP-kinaznog puta. Promjenom F-aktina citoskeletne strukture dendritskih bodlji, vratovi kičme produžavaju se tako da proizvode povećanu električnu izolaciju. Krajnji rezultat je dugotrajno održavanje LTP-a.

Broj ionskih kanala na postsinapsnoj membrani utiče na snagu sinapse. Istraživanja sugeriraju da se gustoća receptora na postsinapsnim membranama mijenja, utičući na ekscitabilnost neurona, kao odgovor na podražaje. U dinamičkom procesu koji se odvija u ravnoteži, N-metil D-aspartat receptoru (NMDA receptor) i AMPA receptori se dodaju na membranu egzocitozom i uklanjaju endocitozom. Ovi procesi, a time i broj receptora na membrani, mogu se promijeniti sinapsnom aktivnošću. Eksperimenti su pokazali da se AMPA-receptori isporučuju u sinapsu kroz vezikuldku fuziju membrane sa postsinapsnom membranom. preko protein kinaze CaMKII, koja se aktivira prilivom kalcija preko NMDA-receptora. CaMKII također, putem fosforilacije poboljšava ionsku provodljivost AMPA.

Kada postoji visokofrekventna aktivacija NMDA receptora, dolazi do povećanja ekspresije proteina PSD-95 koji povećava sinapsni kapacitet za AMPA receptore. To je ono što dovodi do dugoročnog povećanja AMPA-receptora, a time i sinapsne snage i plastičnosti.

Ako se snaga sinapse samo pojača stimulacijom ili oslabi njenim nedostatkom, razviti će se petlja pozitivne povratne informacije, uzrokujući da se neke ćelije nikada ne aktiviraju, a neke previše. Ali dva regulatorna oblika plastičnosti, nazvana skaliranje i metaplastičnost, također postoje da bi obezbijedili negativnu povratnu informaciju. Sinapsno skaliranje je primarni mehanizam pomoću kojeg neuron može stabilizirati stope nadregujlacije ili podregulacije.

Sinapsno skaliranje služi za održavanje međusobne jačine sinapsi, smanjujući amplitude malih ekscitacijski postsinapsnih potencijala, kao odgovor na kontinuiranu ekscitaciju i podižući ih nakon produžene blokade ili inhibicije. Ovaj efekt javlja se postepeno tokom sati ili dana, promjenom broja NMDA-receptora u sinapsama (Pérez-Otaño i Ehlers, 2005). Metaplastičnost varira nivo praga na kojem se javlja plastičnost, omogućavajući integrirane odgovore na sinapsnu aktivnost raspoređene tokom vremena i sprečavajući zasićena stanja LTP i LTD. Budući da se LTP i LTD (dugotrajna depresija) oslanjaju na priliv Ca²⁺ kroz NMDA kanale, metaplastičnost može biti posljedica promjena u NMDA receptorima, izmijenjenog puferiranja kalcija, izmijenjenog stanja kinaza ili fosfataza i priprema mehanizma za sintezu proteina. Sinapsno skaliranje je primarni mehanizam pomoću kojeg neuron mora biti selektivan na svoje različite ulaze.

Neuronsko kolo na koje utiče LTP/LTD i modificirano skaliranjem i metaplastičnosti dovodi do razvoja i regulacije reverberacijskih neuronskih kola na hebovski način, što se manifestira kao pamćenje, dok su promjene u neuronskim krugovima, koje počinju na nivou sinapse, sastavni dio sposobnosti organizma za učenje.

Postoji i element specifičnosti biohemijskih interakcija za stvaranje sinaptičke plastičnosti, odnosno važnost lokacije. Procesi se dešavaju na mikrodomenima – kao što je egzocitoza AMPA receptora prostorno regulisana preko t-SNARE STX4. Specifičnost je također važan aspekt CAMKII signalizacije koja uključuje nanodomen kalcija.

Prostorni gradijent PKA između dendritskih bodlji i osovina je također važan za snagu i regulaciju sinapsne plastičnosti. Važno je da se biohemijski mehanizmi koji mijenjaju sinapsnu plastičnost javljaju na nivou pojedinačnih sinapsi neurona. Budući da su biohemijski mehanizmi ograničeni na ove "mikrodomene", rezultirajuća sinapsna plastičnost utiče samo na specifičnu sinapsu u kojoj se dogodila.

Teorijski mehanizmi

Dvosmjerni model sinapsne plastičnosti, koji opisuje i LTP i LTD, pokazao se neophodnim za niz različitih mehanizama učenja u računskoj neuronauci, nervnim mrežama i biofizici. Tri glavne hipoteze o molekulskoj prirodi ove plastičnosti su dobro proučene i nijedna ne mora biti isključivi mehanizam:

1. Promjena vjerovatnoće oslobađanja glutamata.
2. Insercija ili uklanjanje postsinapsnih AMPA receptora.
3. Fosforilacija i defosforilacija izazivaju promjenu provodljivosti AMPA receptora.

Od ovih, posljednje dvije hipoteze su nedavno matematički ispitane, kako bi imale identičnu dinamiku zavisnu od kalcija, što pruža snažne teorijske dokaze za model plastičnosti zasnovan na kalciju, koji u linearnom modelum, gdje je ukupan broj receptora sačuvan, izgleda kao;

$\frac{d{W}_i(t)}{dt}=\frac{1}{\tau ([C{a}^{2+}{]}_i)}(\mathrm{\Omega }([C{a}^{2+}{]}_i)-W_i),$

gdje

• $W_i$ = sinapsna težina $i$-tog ulaznog aksona,
• $[C{a}^{2+}]$ = koncentracija kalcija,
• $\tau$ = konstanta ovisna o brzini insercija i uklanjanja neurotransmiterskih receptora, što zavisi od $[C{a}^{2+}]$ i
• $\mathrm{\Omega }=\beta A_m^{\mathrm{f}\mathrm{p}}$ = također funkcija koncentracije kalcija koja linearno ovisi o broju receptora na neuronskoj membrani u nekoj fiksnoj tački.

I $\mathrm{\Omega }$ i $\tau$ nađeni su i eksperimentalno i slažu se u rezultatima obje hipoteze. Model čini važna pojednostavljenja zbok kojih je neprikladan za stvarna eksperimentalna predviđanja, ali pruža značajnu osnovu za hipotezu o ovisnosti sinapsne plastičnosti na bazi kalcija.

Također pogledajte

• Homeostatska plastičnost
• Sinapsa
• Neuroplastičnost
• Postsinapsni potencijal
• Nesinapsna plastičnost

Dopunska literatura

• Šablon:Cite journal
• Šablon:Cite journal
• Šablon:Cite journal
• Šablon:Cite book

Vanjski linkovi

• Overview Šablon:Webarchive
• Finnerty lab, MRC Centre for Neurodegeneration Research, London
• Brain Basics Synaptic Plasticity Synaptic transmission is plastic
• Synaptic Plasticity, Neuroscience Online (electronic neuroscience textbook by UT Houston Medical School)

Videa i potkasti

• Synaptic plasticity: Multiple mechanisms and functions - a lecture by Robert Malenka, M.D., Ph.D., Stanford University. Video podcast, trajanje: 01:05:17.