Acetilholinesteraza
Šablon:Infokutija hemijski spoj Acetilholinsteraza (3.1.1.7) ili prava holinsteraza – poznata pod mnogim imenima, kao što su: holinska esteraza I, acetiltioholinsteraza, acetilholin hidrolaza, acetil.beta-metilholinsteraza, acetilhidrolaza, AcCholE, ACE, AChE – je enzim sa sistemskim imenom acetilholin acetilhidrolaza.[1][2][3][4][5][6] Ovaj enzim katalizira slijedeću hemijsku reakciju:
- acetilholin + H2O holin + acetat.
Acetilholinesteraza deluje na mnoštvo acetilnih estera.[7][8][8][9][10][11]
Ovi enzimi su serumske proteaze koje hidrolizom razgrađuju neurotransmiter acetilholin. AChE se dominantno nalaze u neuromišićnoj spojnici i holinergičkim sinapsama u mozgu, gdje prvenstveno funkcioniraju u finalizaciji sinapsne neurotransmisije. Imaju veoma izraženu katalitsku aktivnost, jer svaka molekula acetilholinesteraze razgrađuje oko 25.000 molekula acetilholina (ACh). Tokom neurotransmisije ACh se oslobađa u sinaptičku pukotinu i veže za holinergičke receptore na postsinapsnoj membrani, prenoseći signal iz neurona. AChE sa postsinapsne membrane završava transmisiju signala razgrađujući ACh. Tako se osloboa holin, koji se ponovo preuzima u presinapsnii nerv i koristi za ponovnu sintezu acetilholina, kombiniranjem sa acetil –CoA, pomoću enzima holin acetiltransferaze.[12][13] Inhibicija AChE izaziva akumulacije ACh u sinapsnoj pukotini, čime otežava neurotransmisiju.
Ireverzibilni inhibitori AChE, kao što su organofosfatna jedinjenja (insekticidi, malation i nervni bojni otrovi kao što su sarin i soman, npr.) mogu izazvati paralizu mišića, konvulzije i bronhokonstrikcije, pa i smrti usled asfiksije. Karbamati, kao što je fizostigmin koji se koristi u lečenju glaukoma, su reverzibilni inhibitori AChE i usporavaju razgradnju ACh i više sati. Kratkoročni reverzibilni inhibitori AchE, kao što su rivastigmin, donepezil i galantamin se koriste u liječenju neurokognitivne disfunkcije u Alzheimerovoj demenciji, a rivastigmin i u liječenju demencije u Parkinsonovoj bolesti, a može pomoći i u liječenju drugih oblika demencije.[14][15]
Struktura i mehanizam djelovanja
Acetilholinesteraza (AChE) je hidrolaza koja razlaže holinske estre. Ima vrlo visoku katalitsku aktivnost – svaka njena molekula razlaže oko 25.000 molekula acetilholina (ACh) u sekundi, što se približava granici dozvoljene difuzije enzimske podloge. Aktivno mjesto AChE se sastoji od 2 podjedinice – anionske i esterske. Mehanizam djelovanja AChE je rasvijetljen o analizom kristalne strukture enzima.
U anionskoj podjedinici nalaze se pozitivni kvartarni amini acetilholina, kao i druge kationske podloge i inhibitori. U anionskim mjestima, kationske podloge nisu vezane negativno nabijenim aminokiselinama, ali interakcijom 14 aromatičnih ostatka, te linije račve vode do aktivnog mjesta. Svih 14 aminokiselina u aromatskoj račvi su, u različitim vrstama, visoko konzervirane. Među aromatskim aminokiselinama, triptofan 84 je kritičan i njegova supstitucija alaninom rezultira u 3000-puta smanjenjenoj reaktivnosti. Usjek račve prodire na pola puta kroz enzim a dug je oko 20 angstrema. Aktivno mjesto se nalazi 4 angstrema od dna molekule.[17][18] Estererska podlokacija, koja acetilkolin hidrolizira na acetat i holin, sadrži katalitske trijade od tri aminokiseline: 200 serina, 440 histidina i 327 lutamata. Ove tri aminokiseline su slične trijadama u drugim serinskim proteazama što je treći član glutamat, a ne aspartat. Osim toga, trijada je suprotne hiralnosti nego druge proteaze. U hidroliznoj reakciji, karboksilni ester dovodi do formiranja acil-enzima i slobodnog holina. Acilirani enzim zatim prolazi kroz nukleofilni tretman molekula vode, uz pomoć 440 histidinskih grupa, oslobađajući sirćetnu kiselinu , uz regeneraciju slobodnog enzim a.[19][20][21]
Acetilholinesteraza i bolesti
Da bi holinergični neuroni dobili još jedan impuls, ACh mora biti otpuštena iz ACH receptora. Ovo se događa samo kada je koncentracija ACh u sinapsnoj pukotini vrlo niska. Inhibicija enzima AChE dovodi do akumulacije ACh u sinaptičkoj pukotina, što uzrokuje smetnje u djelovanju neurotransmitera.
Nepovratna inhibicija AChE može dovesti do mišićne paralize, konvulzije, bronhijskog suženja i smrti gušenjem. Organofosfati (OP), esteri fosforne kiseline, su klasa nepovratan inhibitora AChE. Omotač OP po AChE čini fosforil grupa u esteerskim ćelijama, koja se sporo hidrolizira i mogu postati kovalentno vezan. Nepovratani inhibitori AChE se koriste kao insekticidi (npr. malationa) i nervni plinoviti bojni otrovi (npr. sarin i soman). Karbamati, ester N-metil karbaminska kiseline su inhibitori AChE koji je hidroliziraju u satima; koriste se u medicinske svrhe (npr, fizostigmin za liječenje glaukoma). Reverzibilni inhibitori zauzimaju esterersko mjesto za kratko vrijeme (sekunde do minuta) i koriste se za liječenje niza bolesti centralnog nervnog sistema. Tetrahidroaminoakridin (THA) i donepezil je FDA odobrila za poboljšanje kognitivne funkcije u Alzheimerovoj bolesti. Ekselon se također koristi za liječenje Alzheimerove bolesti i demencije Lewyjevog tijela, a piridostigmin bromid se koristi za liječenje miastenije gravis.[22][23][24][25][26][27]
Lijekovi za Alzheimerovu bolest, kao donepezil, galantamina i rivastigmin su inhibitori acetilkolinesteraze, a endogeni inhibitor bola u neuronima je Mir-132 microRNA, što može ograničiti upale u mozgu utišavanja izraz ovog proteina i omogućava ACh da se ponašaju u anti-upalnim kapacitetima.
Također se pokazalo da je glavni aktivni sastojak kanabisa, tetrahidrokanabinol, djeluje kao kompetitivni inhibitor acetilholinesteraze.
Endogeni inhibitor bola u neuronima je Mir-132 micRNK, što može ograničiti upale u mozgu kao ublažavanje ekspresije ovog proteina, što omogućava ACh da se ponaša u anti-upalnim kapacitetima.[28][29]
Također pogledajte
Reference
Vanjski linkovi
- ↑ Šablon:Cite journal
- ↑ Šablon:Cite journal
- ↑ Šablon:Cite journal
- ↑ Šablon:Cite journal
- ↑ Šablon:Cite journal
- ↑ Šablon:Cite journal
- ↑ Hall J. E., Guyton A. C. (2006): Textbook of medical physiology, 11th edition. Elsevier Saunders, St. Louis, Mo, Šablon:ISBN.
- ↑ 8,0 8,1 Međedović S., Maslić E., Hadžiselimović R. (2000): Biologija 2. Svjetlost, Sarajevo, Šablon:ISBN.
- ↑ Warrell D. A., Cox T. M., Firth J. D. (2010): The Oxford Textbook of Medicine Šablon:Webarchive (5th ed.). Oxford University Press
- ↑ Hadžiselimović R., Maslić E. (1999): Osnovi etologije – Biologija ponašanja životinja i ljudi. Sarajevo Publishing, Sarajevo, Šablon:ISBN.
- ↑ Mader S. S. (2000): Human biology. McGraw-Hill, New York, Šablon:ISBN; Šablon:ISBN.
- ↑ Quinn DM (1987). "Acetylcholinesterase: enzyme structure, reaction dynamics, and virtual transition states". Chemical Review 87 (5): 955–79.doi:10.1021/cr00081a005
- ↑ Tripathi A (October 2008). "Acetylcholinsterase: A Versatile Enzyme of Nervous System". Annals of Neuroscience 15 (4).
- ↑ Pohanka (2011). "Cholinesterases, a target of pharmacology and toxicology". Biomedical Papers Olomouc 155 (3): 219–229.doi:10.5507/bp.2011.036. PMID 22286807.
- ↑ Massoulié J, Perrier N, Noureddine H, Liang D, Bon S (2008). "Old and new questions about cholinesterases". Chem Biol Interact 175 (1–3): 30–44. doi:10.1016/j.cbi.2008.04.039. PMID 18541228
- ↑ Katzung B. G. (2001): Basic and clinical pharmacology: Introduction to autonomic pharmacology, 8th Ed. The McGraw Hill Companies, Šablon:ISBN.
- ↑ Šablon:Cite journal Šablon:Closed access
- ↑ Šablon:Cite journal
- ↑ Šablon:Cite book
- ↑ Šablon:Cite journal
- ↑ Šablon:Cite journal
- ↑ Šablon:Cite web
- ↑ Šablon:Cite book
- ↑ Šablon:Cite book
- ↑ Šablon:Cite book
- ↑ Šablon:Cite book
- ↑ Šablon:Cite book
- ↑ Šablon:Cite journal
- ↑ Eubanks L. M., Rogers C. J., Beuscher A. E., Koob G. F., Olson A. J., Dickerson T- J., Janda K. D. /2006)ː A molecular link between the active component of marijuana and Alzheimer's disease pathology. Mol., 3 (6)ː 773–777.