Izvorni kôd stranice Acetilholinesteraza

{{Infokutija hemijski spoj
| Strukturna formula   =  [[Datoteka: PBB Protein ACHE image.jpg |250px]] 
|Boja=Lightblue
| Hemijski spoj        = Acetilholinesteraza
| Druga imena          =
| Sumarna formula      = 
| CAS registarski broj = 9000-81-1
| SMILES               = 
| InChI                = 
| Kratki opis          =3.1.1.7
| Molarna masa         = 
| Agregatno stanje     = 
| Gustoća              = 
| Tačka topljenja      = 
| Tačka ključanja      = 
| Pritisak pare        = 
| Rastvorljivost       = 
| Viscosity = 
| Dipolni moment       = 
| NFPA 704             = {{NFPA 704 |H = 0 |F = 0| R = 0}}
}}
'''Acetilholinsteraza''' ([[EC broj|3.1.1.7]]) ili '''prava holinsteraza'''  – poznata pod mnogim imenima, kao što su: '''holinska esteraza I''', '''acetiltioholinsteraza''', '''acetilholin hidrolaza''', '''acetil.beta-metilholinsteraza''', '''acetilhidrolaza''', ''AcCholE'', ''ACE'', ''AChE''  – je [[enzim]] sa sistemskim imenom ''acetilholin acetilhidrolaza''.<ref>{{cite journal | title = Cholinesterases. A study in comparative enzymology |author = Augustinsson, K.-B. |journal = Acta Physiol. Scand. |date = 1948 |volume = 15, Suppl. 2 |pages = - |pmid = }}</ref><ref>{{cite journal | title = Effect of pH on the activity of eel esterase towards different substrates | url = https://archive.org/details/sim_biochemical-journal_1958-03_68_3/page/493 |author = Bergmann, F., Rimon, S. and Segal, R. |journal = Biochem. J. |date = 1958 |volume = 68 |pages = 493-499 |pmid = 13522650}}</ref><ref>{{cite journal | title = Human erythrocyte acetylcholinesterase purification, properties and kinetic behavior |author = Cilliv, G. and Ozand, P.T. |journal = Biochim. Biophys. Acta |date = 1972 |volume = 284 |pages = 136-156 |pmid = 5073758}}</ref><ref>{{cite journal | title = Acetylcholinesterase. II. Crystallization, absorption spectra, isoionic point |author = Leuzinger, W., Baker, A.L. and Cauvin, E. |journal = Proc. Natl. Acad. Sci. USA |date = 1968 |volume = 59 |pages = 620-623 |pmid = 5238989}}</ref><ref>{{cite journal | title = The enzymic hydrolysis and synthesis of acetylcholine |author = Nachmansohn, D. and Wilson, I.B. |journal = Adv. Enzymol. Relat. Subj. Biochem. |date = 1951 |volume = 12 |pages = 259-339 |pmid = 14885021}}</ref><ref>{{cite journal | title = Purification of human red cell acetylcholinesterase by electrophoresis, ultracentrifugation and gradient extraction |author = Zittle, C.A., DellaMonica, E.S., Custer, J.H. and Krikorian, R. |journal = Arch. Biochem. Biophys. |date = 1955 |volume = 56 |pages = 469-475 |pmid = 14377597}}</ref> Ovaj enzim [[Kataliza|katalizira]] slijedeću [[hemijska reakcija|hemijsku reakciju]]:

: '''[[acetilholin]]''' + '''H<sub>2</sub>O''' <math>\rightleftharpoons</math> '''[[holin]]''' + '''[[acetat]]'''.

Acetilholinesteraza  deluje na mnoštvo acetilnih [[ester]]a.<ref>Hall J. E., Guyton A. C. (2006): Textbook of medical physiology, 11th edition. Elsevier Saunders, St. Louis, Mo, {{ISBN|0-7216-0240-1}}.</ref><ref name="Međedović S. 2000">Međedović S., Maslić E., Hadžiselimović R. (2000): Biologija 2. Svjetlost, Sarajevo, {{ISBN|9958-10-222-6}}.</ref><ref name="Međedović S. 2000"/><ref>Warrell D. A., Cox T. M., Firth J. D. (2010): [http://otm.oxfordmedicine.com/ The Oxford Textbook of Medicine] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20120321002102/http://otm.oxfordmedicine.com/ |date=21. 3. 2012 }} (5th ed.). Oxford University Press</ref><ref>Hadžiselimović R., Maslić E. (1999): Osnovi etologije – Biologija ponašanja životinja i ljudi. Sarajevo Publishing, Sarajevo, {{ISBN|9958-21-091-6}}.</ref><ref>Mader S. S. (2000): Human biology. McGraw-Hill, New York, {{ISBN|0-07-290584-0}}; {{ISBN|0-07-117940-2}}.</ref>

Ovi enzimi su  serumske [[proteaza|proteaze]] koje [[hidroliza|hidrolizom]]  razgrađuju [[neurotransmiter]] [[acetilholin]]. AChE se dominantno nalaze u  [[neuromišićna veza|neuromišićnoj spojnici]] i holinergičkim [[sinapsa]]ma u mozgu,  gdje  prvenstveno  funkcioniraju u finalizaciji  sinapsne neurotransmisije.  Imaju veoma izraženu katalitsku aktivnost, jer svaka molekula acetilholinesteraze razgrađuje oko 25.000  [[molekula]]  acetilholina (ACh). Tokom neurotransmisije ACh se oslobađa u sinaptičku pukotinu i veže za holinergičke receptore na postsinapsnoj membrani, prenoseći signal iz [[neuron]]a. AChE  sa postsinapsne membrane završava transmisiju signala razgrađujući  ACh. Tako  se osloboa  [[holin]], koji se ponovo preuzima u presinapsnii nerv i koristi za ponovnu sintezu acetilholina,  kombiniranjem sa acetil –CoA,  pomoću enzima holin acetiltransferaze.<ref>Quinn DM (1987). "Acetylcholinesterase: enzyme structure, reaction dynamics, and virtual transition states". Chemical Review 87 (5): 955–79.doi:10.1021/cr00081a005</ref><ref>Tripathi A (October 2008). "Acetylcholinsterase: A Versatile Enzyme of Nervous System". Annals of Neuroscience 15 (4).</ref> 
Inhibicija AChE izaziva  akumulacije ACh u sinapsnoj pukotini, čime  otežava neurotransmisiju.

Ireverzibilni inhibitori AChE, kao što su organofosfatna jedinjenja ([[insekticid]]i,   [[malation]] i nervni bojni otrovi kao što su [[sarin]] i [[soman]], npr.) mogu izazvati paralizu mišića, konvulzije i bronhokonstrikcije, pa i  smrti usled asfiksije. [[Karbamat]]i, kao što je [[fizostigmin]] koji se koristi u lečenju [[glaukom]]a, su reverzibilni inhibitori AChE i usporavaju razgradnju ACh i više sati. Kratkoročni reverzibilni inhibitori AchE,  kao što su [[rivastigmin]], [[donepezil]] i [[galantamin]] se koriste u liječenju neurokognitivne disfunkcije u Alzheimerovoj demenciji, a rivastigmin i u liječenju demencije u [[Parkinsonova bolest|Parkinsonovoj bolesti]], a može pomoći i u liječenju drugih oblika demencije.<ref>Pohanka (2011). "Cholinesterases, a target of pharmacology and toxicology". Biomedical Papers Olomouc 155 (3): 219–229.doi:10.5507/bp.2011.036. PMID 22286807.</ref><ref>Massoulié J, Perrier N, Noureddine H, Liang D, Bon S (2008). "Old and new questions about cholinesterases". Chem Biol Interact 175 (1–3): 30–44. doi:10.1016/j.cbi.2008.04.039. PMID 18541228</ref>

==Struktura i mehanizam djelovanja==
[[Datoteka:AChe mechanism of action.jpg|thumb|left|Mehanizam djelovanja acetilholinesteraze (Ache)<ref>Katzung B. G. (2001): Basic and clinical pharmacology: Introduction to autonomic pharmacology, 8th Ed.  The McGraw Hill Companies, {{ISBN|978-0-07-160405-5}}.</ref>]]
Acetilholinesteraza (AChE) je  [[hidrolaza]]  koja razlaže  [[holin]]ske  [[ester|estre]]. Ima vrlo visoku [[kataliza|katalitsku]]  aktivnost – svaka njena molekula razlaže oko 25.000 molekula [[acetilholin]]a (ACh) u sekundi, što se približava granici dozvoljene [[difuzija|difuzije]]  enzimske  podloge.  [[Aktivno mjesto]] AChE se sastoji od 2 podjedinice – [[anion]]ske  i esterske. Mehanizam djelovanja AChE je  rasvijetljen o analizom  kristalne strukture enzima.
 
U anionskoj  podjedinici  nalaze se   pozitivni kvartarni  [[amin]]i  acetilholina, kao i druge kationske podloge i  [[inhibitor enzima|inhibitori]].  U anionskim mjestima, kationske podloge nisu vezane negativno nabijenim [[aminokiselina]]ma, ali interakcijom 14 aromatičnih ostatka,  te linije račve vode do aktivnog  mjesta.  Svih 14 aminokiselina u aromatskoj račvi su,  u različitim vrstama,  visoko konzervirane.  Među aromatskim aminokiselinama, [[triptofan]]  84 je kritičan i njegova  supstitucija  [[alanin]]om  rezultira u 3000-puta smanjenjenoj reaktivnosti.  Usjek  račve  prodire na pola puta kroz enzim  a dug  je oko 20 [[angstrem]]a. Aktivno  mjesto se nalazi 4 angstrema od dna molekule.<ref>{{cite journal | vauthors = Tougu V | title = Acetylcholinesterase: Mechanism of Catalysis and Inhibition | journal = Current Medicinal Chemistry Central Nervous System Agents | volume = 1 | issue =  2| pages = 155–170 | year=2001 | doi = 10.2174/1568015013358536 |url = http://www.researchgate.net/publication/233701777_Acetylcholinesterase_Mechanism_of_Catalysis_and_Inhibition/file/72e7e5163e39a2e539.pdf}} {{closed access}}</ref><ref>{{cite journal | authors = Harel M., Schalk I., Ehret-Sabatier L., Bouet F., Goeldner M., Hirth C., Axelsen P. H., Silman I., Sussman JL | title = Quaternary ligand binding to aromatic residues in the active-site gorge of acetylcholinesterase | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 90 | issue = 19 | pages = 9031–5 | year=1993 | pmid = 8415649 | pmc = 47495 | doi = 10.1073/pnas.90.19.9031 | bibcode = 1993PNAS...90.9031H }}</ref>
Estererska  podlokacija,  koja acetilkolin  hidrolizira na acetat i holin, sadrži [[katalitska trijada|katalitske trijade]] od tri aminokiseline: 200 [[serin]]a, 440  [[histidin]]a i 327 [[lutamat]]a. Ove tri aminokiseline su slične trijadama  u drugim [[proteaza|serinskim proteazama]]  što je treći član [[glutamat]], a ne [[aspartat]]. Osim toga, trijada je suprotne  [[hiralnost (hemija)|hiralnosti]]  nego  druge proteaze.  U hidroliznoj  reakciji,  karboksilni ester dovodi do formiranja acil-enzima i slobodnog  [[holin]]a. Acilirani enzim zatim prolazi kroz nukleofilni tretman molekula vode, uz pomoć  440  histidinskih grupa, oslobađajući [[sirćetna kiselina|sirćetnu kiselinu]] , uz  regeneraciju slobodnog  enzim a.<ref>{{cite book | vauthors = Fersht A. | title = Enzyme structure and mechanism| url = https://archive.org/details/enzymestructurem0000fers_k2m7 |year=1985|publisher=W.H. Freeman|location=San Francisco|isbn= 0-7167-1614-3|pages=[https://archive.org/details/enzymestructurem0000fers_k2m7/page/14 14]}}</ref><ref name="Pohanka 2011 219–229">{{cite journal | vauthors = Pohanka M | title = Cholinesterases, a target of pharmacology and toxicology | journal = Biomedical Papers Olomouc | volume = 155 | issue = 3 | pages = 219–229 | year=2011 | pmid = 22286807 | doi = 10.5507/bp.2011.036 }}</ref><ref name="pmid22408449">{{cite journal | vauthors = Pohanka M | title = Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor is a target in pharmacology and toxicology | journal = Int J Mol Sci | volume = 13 | issue = 2 | pages = 2219–38 | year=2012 | pmid = 22408449 | pmc = 3292018 | doi = 10.3390/ijms13022219 }}</ref>

== Acetilholinesteraza  i bolesti ==
[[Datoteka:AChe inhibitors pic.jpg|thumb|left|Mehanizan inhicicijeo AChE]] 
Da bi  holinergični  neuroni  dobili još jedan impuls, ACh mora biti otpuštena iz ACH receptora. Ovo se događa samo kada je koncentracija ACh u sinapsnoj  pukotini vrlo niska. [[Inhibicija enzima]] AChE dovodi do akumulacije ACh u sinaptičkoj pukotina, što uzrokuje  smetnje u djelovanju  neurotransmitera.
 
Nepovratna  inhibicija AChE može dovesti do mišićne [[paraliza|paralize]], konvulzije, [[pluća|bronhijskog]] suženja i smrti  [[gušenje]]m. [[Organofosfati]] (OP), esteri fosforne kiseline, su klasa nepovratan inhibitora AChE.  Omotač  OP po AChE čini fosforil  grupa u esteerskim ćelijama, koja se  sporo  hidrolizira  i mogu postati [[kovalentna veza|kovalentno vezan]].  Nepovratani inhibitori AChE se koriste kao [[insekticid]]i (npr. [[malation]]a) i nervni  plinoviti bojni  otrovi (npr.  [[sarin]] i [[soman]]). [[Karbamat]]i, ester N-metil karbaminska kiseline  su inhibitori AChE koji je hidroliziraju  u satima; koriste se  u medicinske svrhe (npr, [[fizostigmin]] za liječenje [[glaukom]]a). Reverzibilni inhibitori zauzimaju  esterersko mjesto za kratko vrijeme (sekunde do minuta) i koriste se za liječenje niza bolesti [[CNS|centralnog nervnog sistema]]. Tetrahidroaminoakridin (THA) i [[donepezil]]  je FDA odobrila za poboljšanje kognitivne funkcije u [[Alzheimerova bolest|Alzheimerovoj bolesti]]. [[Ekselon]] se također koristi za liječenje Alzheimerove bolesti i demencije Lewyjevog tijela, a [[piridostigmin]] bromid se koristi za liječenje [[miastenija gravis|miastenije gravis]].<ref>{{cite web|title=Clinical Application: Acetylcholine and Alzheimer's Disease|url=http://web.williams.edu/imput/synapse/pages/IA5.html|access-date=24. 2. 2012}}</ref><ref>{{cite book|last=Stoelting|first=R.K.|3=|name-list-format=vanc|title=Anticholinesterase Drugs and Cholinergic Agonists", in Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice|year=1999|publisher=Lippincott-Raven|isbn=978-0-7817-5469-9|url=http://www.anesthesia2000.com/Autonomics/Cholinergics/Cholin2.htm|access-date=12. 1. 2016|archive-url=https://web.archive.org/web/20160303232519/http://www.anesthesia2000.com/Autonomics/Cholinergics/Cholin2.htm|archive-date=3. 3. 2016|url-status=dead|access-date=12. 1. 2016|archive-date=3. 3. 2016|archive-url=https://web.archive.org/web/20160303232519/http://www.anesthesia2000.com/Autonomics/Cholinergics/Cholin2.htm}}</ref><ref>{{cite book|last=Taylor|first=P|name-list-format=vanc|title=The Pharmacologial Basis of Therapeutics|year=1996|publisher=THe McGraw-Hill Companies|isbn=978-0-07-146804-6|pages=161–174|url=http://nursingpharmacology.info/Autonomics/Cholinergics/Cholin1.htm|author2=Hardman, J.G, Limbird, L.E, Molinoff, P.B., Ruddon, R.W, Gilman, A.G.,eds|chapter=5: Autonomic Pharmacology: Cholinergic Drugs|access-date=12. 1. 2016|archive-url=https://web.archive.org/web/20160304043428/http://nursingpharmacology.info/Autonomics/Cholinergics/Cholin1.htm|archive-date=4. 3. 2016|url-status=dead|access-date=12. 1. 2016|archive-date=4. 3. 2016|archive-url=https://web.archive.org/web/20160304043428/http://nursingpharmacology.info/Autonomics/Cholinergics/Cholin1.htm}}</ref><ref name="isbn0-07-146804-8">{{cite book | vauthors =  Blumenthal D,  Brunton L, Goodman LS,  Parker K, Gilman A, Lazo JS,  Buxton I | title = Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics | url =  https://archive.org/details/goodmangilmansph0000unse_9thed | publisher = McGraw-Hill | location = New York | year=1996 | pages = [https://archive.org/details/goodmangilmansph0000unse_9thed/page/1634 1634] | isbn = 978-0-07-146804-6 | chapter=5: Autonomic Pharmacology: Cholinergic Drugs }}</ref><ref>{{cite book | last = Drachman | first = D.B. | name-list-format = vanc | title=Harrison's Principles of Internal Medicine|year=1998|publisher=The McCraw-Hill Companies|isbn=978-0-07-020291-7|pages=2469–2472|edition=14|author2=Isselbacher, K.J., Braunwald, E., Wilson, J.D., Martin, J.B., Fauci, A.S. Kasper, D.L., eds}}</ref><ref>{{cite book | last = Raffe | first = RB | name-list-format =vanc | title = Autonomic and Somatic Nervous Systems in Netter's Illustrated Pharmacology| year = 2004 | url = https://archive.org/details/nettersillustrat00raff |publisher=Elsevier Health Science|isbn=978-1-929007-60-8|pages=[https://archive.org/details/nettersillustrat00raff/page/n16 43]}}</ref>

Lijekovi za Alzheimerovu bolest, kao  [[donepezil]], [[galantamina]] i [[rivastigmin]] su inhibitori acetilkolinesteraze, a endogeni inhibitor bola u neuronima  je [[Mir-132 microRNA]], što može ograničiti upale  u mozgu utišavanja izraz ovog proteina i omogućava ACh da se ponašaju u anti-upalnim  kapacitetima.

Također se pokazalo da je glavni aktivni sastojak  [[kanabis]]a, [[tetrahidrokanabinol]],  djeluje kao  kompetitivni inhibitor acetilholinesteraze.

Endogeni inhibitor bola u neuronima  je [[Mir-132]] [[RNK|micRNK]], što može ograničiti upale u mozgu kao ublažavanje ekspresije  ovog proteina, što  omogućava ACh da se ponaša u anti-upalnim  kapacitetima.<ref name="pmid20005135">{{cite journal | vauthors = Shaked I, Meerson A, Wolf Y, Avni R, Greenberg D, Gilboa-Geffen A, Soreq H | title = MicroRNA-132 potentiates cholinergic anti-inflammatory signaling by targeting acetylcholinesterase | journal = Immunity | volume = 31 | issue = 6 | pages = 965–73 | year=2009}}</ref><ref>Eubanks L. M., Rogers C. J., Beuscher A. E., Koob G. F., Olson A. J., Dickerson T- J., Janda K. D. /2006)ː A molecular link between the active component of marijuana and Alzheimer's disease pathology. Mol., 3 (6)ː 773–777.</ref>

==Također pogledajte==
*[[Sinapsa]]
*[[Neuromišićna veza]]
*[[Acetilholin]]
== Reference ==
{{refspisak|2}}

== Vanjski linkovi ==
* {{MeshName|Acetylcholinesterase}}

[[Kategorija:Ljudski proteini]]
[[Kategorija:EC 3.1.1]]
[[Kategorija:Acetilholin]]